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title: "신경이완제 악성증후군"
author: "정성훈"
bibliography: References/09-04.bib
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신경이완제 악성증후군(neuroleptic malignant syndrome, NMS)은 클로르프로마진이 도입된 직후인 1956년에 첫번째 사례가 보고되었으며[@ayd1956], 1960년 Delay가 *"syndrome malin des neuroleptiques"*라고 명명한 후, 영어 번역인 "neuroleptic malignant syndrome"으로 불려지게 되었다.[@delay1960]
NMS는 드문 데다가 다른 신체질환과 감별하기 쉽지 않고, 치료법도 마땅하지 않기 때문에 치명적인 결과를 초래할 수 있다. NMS는 많은 정신과 의사가 평생 동안 한 사례도 경험하지 못할 정도로 드물지만, 막상 접하면 어찌할 바를 모르는 사이에 환자 상태가 점점 더 위중해진다. 그러나 NMS에 대한 인식의 확대는 지발성 운동이상증과 더불어 항정신병 약물의 무분별한 사용을 줄이는 결과를 낳았고, 약물의 보수적인 사용과 함께 추체외로 증상을 세심하게 관리해야할 필요성을 부각시켰다.
## 임상 양상
NMS는 주로 항정신병 약물을 처음 시작했거나 용량을 증량할 때 나타난다. 치료 시작 후 1달 이상 지나서 발생하는 경우는 극히 드물다.[@buckley1995] 드물게 약물 투여 후 몇 시간 내에 급격히 발생할 수도 있지만, 대부분은 2\~3일에 걸쳐 천천히 발생한다. 전구기에는 추체외로 증상이 좀 심해지는 정도로 보여지지만, 의식 수준의 변화가 발병을 알린다. 초기에는 자꾸 졸려하는 정도이지만 점점 저하되어 완전한 혼수 상태에까지 이르게 된다. 따라서 발병 초기에 조기 진단한다는 것은 현실적으로 불가능하다. 증상 발현의 순서는 근경직 → 발열 → 자율신경계 증상이다. 의료진이 경각심을 갖게 되는 것은 발열이 시작되고 난 후인데, 이때는 벌써 구음 장애, 연하 곤란, 근간대성 떨림 등이 동반된다. 의료진이 생체 징후를 점검하고 혈액검사를 하면, 빈맥/빈호흡/불안정한 혈압 등 자율신경계 증상이 발견되며, CPK 수치도 상승되어 있다. 그나마 발열이 일찍 시작되면 조기 진단이 가능하지만, 발열이 심하지 않거나, 뒤늦게 나타나거나, 혹은 세균/바이러스 감염으로 오진하게 되면 진단을 놓치게 된다. NMS의 3대 증상은 근 경직, 발열, 의식상태의 변화로 알려져 있지만, 항상 3가지 증상이 모두 나타나는 것도 아니다. DSM-5에서도 발열, 근 경직, 의식 변화, CPK 상승, 자율신경계 증상을 주된 증상으로 나열하고 있는데, 실제 사례에서는 이들 증상들 중 어떤 조합으로도 발현될 수 있다.
체온 조절이 안 되고, 근경직이 심해져 식사도 못하기 때문에 환자는 금방 탈진 상태에 빠진다. 침을 많이 흘려서 흡인성 폐렴이 발생하기도 한다. 근경직때문에 횡문근 융해증이 시작되면 신부전에 빠질 수도 있다. 만약 치료가 제대로 이루어지지 않으면, 호흡 부전, 신부전, 대사성 산증으로 사망하게 된다.
## 원인
NMS는 주로 고역가 항정신병 약물에 의해 일어난다고 알려져 있지만, 저역가 약물을 비롯하여 비정형 약물, 항구토제, 삼환계 항우울제, 리튬에 의해서도 일어날 수 있다. 파킨슨병을 치료하기 위해 사용 중이던 도파민 효현제, 항콜린제를 갑자기 끊고 나서 발생하는 사례도 있다.[@spivak1996; @stetzer2016] 위험 인자를 발견하려는 노력은 큰 성과를 거두지 못했다.[@ananth2004] 갑작스러운 증량 및 리튬, 항우울제와의 병용 투여 등이 위험을 높인다고 하여, 미국 FDA는 항우울제와 항정신병 약물을 병용했을 때 NMS가 발생할 수 있다는 경고를 약품설명서에 추가하도록 하였다. 하지만 후자의 경우는 세로토닌 증후군일 가능성이 더 높다.
임상에서 문제가 되는 것은 극도로 흥분하거나 공격적인 환자를 조절하기 위해, 반복적으로 항정신병 약물 주사제(속효성)를 투여하고, 안정실에서 오랫동안 강박한 경우에 환자의 생체 징후가 갑자기 나빠지는 경우이다.[@pollanen1998; @otahbachi2010] 이 현상을 NMS로 설명해야 할 지, 약물의 심장부작용으로 봐야할지, 심부정맥 혈전증으로 인한 폐전색으로 봐야할 지 의문이지만, 여러가지 유발 요인[^09-04-1]이 겹쳐져 있으므로 NMS 가능성도 높아진다고 보아야 한다.[@tse2015]
[^09-04-1]: 흥분, 강박에 저항하기 위한 발버둥, 탈수, 환기나 온도조절이 잘 안 되는 격리실, 짧은 기간 내에 고용량의 항정신병 약물 투여, 애초에 공격성의 원인이 약물 남용 때문이었을 경우 등
병태생리에 대해 고전적으로는 D~2~의 갑작스러운 차단, 혹은 도파민 분비의 중단으로 인해, 파킨슨병과 같은 경직이 발생하는 것으로 설명되고 있다.[@nisijima2007] 그러나 기저핵의 D~2~ 차단만으로 심한 근경직을 설명하기는 어렵다. NMS와 증상이 비슷한 <s>악성 고열증</s>[^09-04-2]은 횡문근의 Ca^~2+~^ 채널의 유전적 변이때문에 일어난다. NMS에서도 마찬가지로 원인 약물이 투여되었을때, 횡문근의 근육 소포체에 저장되어있던 Ca^~2+~^가 갑자기 방출되면서 근경직이 일어나는 것으로 짐작되고 있다. 발열은 근경직이나 진전때문에 근육으로부터 열생성이 늘어나고, 동시에 시상하부의 체온중추가 오작동하기 때문으로 여겨진다. 교감신경계가 흥분하고 노르에피네프린, 세로토닌 등 단가아민의 농도가 증가하는데, 이는 갈색지방에서의 열 생성을 촉진한다. 동시에 말초 혈관이 수축하면 정상적인 체온발산도 제대로 이루어지지 않는다.[@nisijima2007]
[^09-04-2]: **악성 고열증 (malignant hyperthermia)**: 근육 소포체(sarcoplasmic reticulum)의 Ca^2+^ 채널인 ryanodine receptor type 1 (RyR1) 유전 자 변이에 의한 유전성 질환. 흡입성 마취제나 succinylcholine에 자극되어 골격근 내의 Ca^2+^ 농도가 오르면, 대사가 급격히 항진되어 체온증가, 골격근 강직, 심한 호흡성 및 대사성 산증, 횡문근융해증 등의 증상을 나타낸다.
그러나 이러한 추측은 악성 고열증과의 유비를 통해서 제안된 가설에 지나지 않으며, 현상적으로 유사한 악성 고열증, 악성 강직증, 세로토닌 증후군 등과 어떻게 차이가 나는지도 베일에 가려져 있다.[@desai2021] 워낙 드문데다가, 적당한 동물 모델이 없는 것도 연구를 가로 막는 주요한 이유이다.[@tanii1996]
## 진단 및 감별진단
DSM-IV에서는 고열, 근육 경직, 발한, 빈맥 중 두 가지 이상의 소견이 있을 때 진단하는 것으로 되어있으나, DSM-5에서는 구체적인 진단 기준을 생략하고 그저 흔히 나타나는 증상만 나열하고 있다. 이는 아마도 사례에 따라 나타나는 증상의 조합이 너무나 다양하기 때문에 변화된 것으로 보인다. DSM 이외에 흔히 사용되는 **Nierenberg 진단 기준**[@nierenberg1991]에서는 고열, 근경직, CPK 상승, 자율신경계 증상(발한, 빈백, 고혈압), 의식변화의 5개 증상을 주요 증상으로 놓고, 이중 4개를 만족하거나 아니면 주요 증상 3개와 기타 증상 3개를 만족하면 진단할 수 있는 것으로 제안하고 있다.(표 \_\_\_) 하지만 이는 정형 항정신병 약물 시대에 마련된 진단 기준이라 비정형 약물에 의한 변형된 NMS를 진단하기에는 너무 엄격하다.[@trollor2009; @teo2018; @elkhoury2020] 특히 클로자핀 복용 중 발생하는 NMS는 발열 및 근경직이 두드러지지 않다.[@karagianis1999]
진단에 진단검사의학적 검사도 큰 도움은 되지 않지만, 일단 진단이 의심되었을 때 진행 양상과 심각도를 평가하기 위해선 필수적이다. 혈청 <s>CPK</s>[^09-04-3]는 진단을 위해서도 도움이 되지만, 횡문근융해증의 진전양상을 반영한다. 그 밖에도 백혈구 혈증, 간 수치(AST, ALT) 상승, 혈청 LDH 등이 상승하며, 횡문근 융해증이 심해지면 미오글로빈 혈증 및 요증, 전해질 불균형이 뒤따른다.
[^09-04-3]: **Creatine phosphokinase (creatine kinase, CPK/CK)**: 횡문근 근육세포 내에 존재하는 효소로 creatine + ATP를 phosphocreatine + ADP로 전환시킨다. ATP를 대량 소모하는 근육세포에 주로 분포하며, 근세포가 심한 스트레스를 받고 있거나 손상이 가해지면 세포 밖으로 새어나와 혈중치가 높아진다. CK-MB 아형은 주로 심근에 분포하기 때문에, CK-MB 수치는 심근경색의 지표이다. 반면 CK-MM 아형은 근경직, 횡문근융해 등에서 높아진다.
NMS와 유사하면서도 조금씩 다른 현상은 악성 강직증(malignant catatonia), 세로토닌 증후군, 악성 고열증이다. 특히 악성 강직증은 NMS와 감별하기 어렵다. 악성 강직증에서도 근 경직과 고열, 교감신경계 항진, CPK 상승을 동반하지만, 불수의적 경직보다는 긴장성 흥분, 거부증, 납굴증 등 강직증에 특징적인 소견들이 나타난다. 의식 변화 역시 점점 혼수에 빠지는 NMS에 비해 강직증에서는 환자가 내면적으로는 주변 상황을 잘 의식하고 있다는 증거가 조금씩 관찰된다.[@fleischhacker1990] 하지만 둘다 도파민 대사이상에 의한 정신-운동 증후군이기때문에 일부 학자들은 NMS가 악성 강직증의 한 형태라고 본다.[@fink2006] 이러한 연관성을 표현하기 위해 두 상태를 **neuroleptic toxicity spectrum**에 집어넣기도 하며[@tsai2005], NMS를 **drug-induced hyperthermic catatonia**라 부르기도 한다.[@mathews1999] 그러나 악성 강직증 역시 생명을 위협할 수 있는 정신과적 응급상태이며, 치료법이 크게 다르지 않기 때문에, 감별이 큰 의미를 지니지는 않는다.[@cronemeyer2022]
이에 비해 NMS와 세로토닌 증후군을 구분하는 것은 큰 의미를 지닌다. 세로토닌 증후군은 과도한 세로토닌 자극의 결과로 초조함, 근간대성 경련, 과반사(hyperreflexia) 및 고열이 나타나는 상태이다. 이는 보통 항우울제 치료 중에 나타나지만, 조현병 환자의 상당수가 항정신병 약물과 항우울제를 병용하고 있기 때문에 위험을 무시할 수 없다. 대부분의 항정신병 약물은 5-HT~2A~를 차단하기 때문에, 그 자체가 세로토닌 증후군을 일으키는 위험은 낮지만, 5-HT~1A,1B,2C~ 등에 부분효현 작용을 하기 때문에 위험이 아주 없다고 볼 수는 없다.[@odagaki2009; @racz2018] 세로토닌 증후군이라고 확신했다 하더라도 대증적 치료나 bromocriptine, dantrolene을 쓰는 것은 마찬가지이지만, 끊어야 하는 원인약물이 다르고 세로토닌 길항제인 cyproheptadine이 효과적이라는 점이 차이가 난다.
세로토닌 증후군을 NMS와 감별하는 요령은, 근육의 경직(rigidity)보다는 반사항진에 의한 <s>간헐성 경련</s>[^09-04-4]이 특징적이라는 것이다. 안정시에는 잘 나타나지 않을 수 있으므로, 근육을 신전시켜 유발해보는 것이 필요하다. 상지보다는 하지쪽이 심하며, 병세가 진전되어 경직이 출현하면 더 이상 드러나지 않기 때문에 진단을 놓칠 수 있다.[@tormoehlen2018] 또한 NMS에서 특징적인 의식의 혼탁보다는 자극과민, 초조 등이 더 두드러지며, 설사 등 대장 증상도 흔하다. 하지만 NMS와 마찬가지로 중추성 혹은 말초성 기전을 통해 고열이 발생하기 때문에, 발생 초기에 감별하지 못하면 더 이상 감별이 어려워진다.
[^09-04-4]: **간헐성 경련 (clonus)**: 근육이나 힘줄에 외력을 가해 신전시키면, 불수의적으로 규칙적인 율동적인 수축을 반복하는 현상. 근반사가 민감하고 과하게 일어나는 과반사(hyperreflexia)의 심한 형태이다. 간대성 근경련(myoclonus)과는 차이가 나는데, 후자는 불규칙적이며 율동적이지 않다.
## 치료
### 대증적 치료
만약 NMS가 의심된다면, 가장 중요한 것은 의심되는 항정신병 약물을 즉시 중단하는 것이다. 금단 증상 가능성때문에 갑자기 중단하는 것을 망설이는 경우가 있지만, NMS의 위중한 정도나 진행속도가 훨씬 심각하기 때문에 빨리 끊어야 한다. 진단검사 결과를 기다리느라 약물 중단을 연기할 필요는 없다.
원인 약물을 끊은 후에는 대증적 치료를 할 수 밖에 없다. 환자가 의식이 양호하고 생체 징후가 안정적이라면 병동 집중 치료실에서 관찰할 수 있겠지만, 그렇지 않으면 바로 중환자실로 옮겨야 한다. 주변 온도를 낮추어 체온을 조절하고, 충분히 수액을 공급한다. 수액은 탈수를 막고 체온을 낮추며, 미오글로빈 저류에 의해 급성 신부전이 되는 것을 예방한다. 따라서 도뇨관(foley catheter)을 삽입하고 투여량과 배설량을 점검하면서 수액을 투여한다. 호흡 근육의 경직때문에 호흡 부전이 생길 수 있으므로 산소를 공급하며, 흡인성 폐렴을 막기 위해 침대 머리를 45도까지 올린다. 의식 혼탁으로 행동 조절이 안 되면 물리적 강박을 해야할 수 있지만, 환자가 반항하여 발버둥치기 시작하면 근경직과 체온 상승 위험이 가중되기 때문에 신중하게 사용해야한다.
환자가 중환자실에 입실할 정도라면 정신과 의사가 치료를 전담하기 보다는 신장내과 의사의 협조를 구해야 한다. 증상에 따라 전해질 불균형이나 pH 변화를 교정하며, 이뇨제를 투여하여 미오글로빈의 축적을 막는다. 불안정한 혈압을 조절하기 위해 칼슘 차단 항고혈압제를 사용하는데, 이는 근육세포의 Ca^~2+~^ 활성을 막아 근경직도 경감시킨다. 만약 심부 혈전에 의한 폐색전이 우려된다면 헤파린을 투여하기도 한다.
### 약물치료
경미한 NMS 사례는 원인 약물을 끊고 생체 징후를 안정시켜 기다리는 것만으로도 회복되지만, 그렇지 않으면 특정한 치료를 행해야 한다. 환자가 의식 혼탁으로 자극과민하거나 행동 통제가 안 될때, 항정신병 약물을 투여할 수는 없기 때문에 대신 벤조디아제핀을 주게 되는데, 경험에 따르면 로라제팜이 NMS의 제반 증상을 가라앉히는데 효과가 있다. 더군다나 강직증(catatonia)의 일차치료법이 로라제팜 정맥주사이기때문에, 의사들은 오래전부터 로라제팜 주사를 애용해왔다.[@fink1996; @francis2000] Francis 등[@francis2000]이 집계한 16명의 환자 증례에서는, 로라제팜을 투여한지 약 24시간 내에 발열과 근경직이 사라졌으며, 51시간 후에는 기타 증상도 소실되었다. NMS 증상이 완전히 없어지기 까지는 5\~10일이 걸리긴 하였지만, 저자들은 로라제팜이 회복 기간을 줄이는데 크게 기여했을 것이라 결론짓고 있다. 저자들이 사용한 로라제팜의 평균 용량은 3mg/day 였다. 비정형 약물 사용 후 나타난 NMS 사례에서도 2\~6mg/day의 로라제팜을 정맥 혹은 근육주사로 사용 후 24\~72 시간 내에 발열과 경직이 사라졌다고 한다.[@yacoub2006]
이외에 문헌에서 가장 많이 언급되는 것은 bromocriptine, dantrolene, 그리고 항파킨슨제인 amantadine이다. Bromocriptine (Parlodel®)은 주로 항정신병 약물에 의한 고프로락틴혈증 치료에 사용되는 D~2~ 효현제이다. Bromocriptine은 80년대 이후부터 NMS에 사용되어 왔으며, 긍정적 효과를 얻은 증례가 꽤 많은 편이다.[@mueller1983; @dhibjalbut1987; @schvehla1988] 이들 증례에서 사용된 용량은 7.5mg/day에서 45mg/day까지 매우 폭이 크다. 권장 용량은 2.5\~5mg를 6\~8시간 마다 경구로 투여하는 것으로, 최대 40mg/day까지 증량할 수 있다. 하지만 관련 문헌들이 30여년 전에 나온 것들이라 최근에는 별로 주목받지 못하고 있다.
Dantrolene은 근육소포체에서 Ca^2+^이 유리되는 것을 막아주는 약물로 일종의 근이완제이다. Dantrolene은 제반 원인에 의한 근경직(spasticity)[^09-04-5]과 악성고열증 치료에 사용되기 때문에, NMS에 대해서도 어느 정도 효과가 있으리라 예상된다.[@tsutsumi1998; @ngo2019] Dantrolene은 NMS에 일상적으로 사용되지는 않지만, 마취과 의사들 사이에서는 임상 경험이 적지 않으므로 다른 치료에 반응하지 않는다면 써볼 수 있다. 정맥 주사를 할 때는 1\~2.5mg/kg 용량으로 한번 주사한 후 증상이 가라앉지 않으면 하루에 3\~4회 반복 주사한다. 하루 용량이 10mg/kg를 넘어서는 안 된다. Dantrolene은 부작용이 많은 약으로 심한 진정, 어지러움, 구역/구토를 일으킬 수 있으며 용량이 과다해지면 심한 간독성을 일으킬 수 있다.
[^09-04-5]: Rigidity와 spasticity는 모두 근경직이라 번역되지만 서로 구분되는 현상이다. 검사자가 환자의 사지를 움직일때, 전자에서는 속도에 상관없이 일정한 저항이 감지되지만, 후자에서는 속도를 높일수록 저항이 심해진다. 전자는 중추성 원인에 의하여, 후자는 척수손상 등 말초성 원인에 의해 일어난다.
간혹 항콜린제가 도움이 된다는 보고가 있지만, 의식 혼탁을 가중시키며 경직, 발열에도 별 도움이 안 된다. 대신 amantadine은 도파민 활성을 높이는 동시에 NMDA 수용체를 차단하며, NMS에 성공적으로 사용된 사례가 꽤 있다.[@mccarron1982] 일부 학자들은 amantadine의 효과를 근거로 NMS 발생에 글루타메이트 시스템이 관여할 것으로 여기기도 한다.[@kornhuber1993; @weller1992]
2019년 독일의 <s>DGPPN</s>[^09-04-6]은 실제 임상에서 유용할만한 좀더 구체적인 치료 지침을 내놓았다. (표\_\_\_) 이 지침에서는 증상의 중등도에 따라 약물 투여 중단 → 로라제팜 → bromocriptine/amantadine → dantrolene → 전기경련 치료 순으로 시도해보도록 되어있다.[@schönfeldtlecuona2020] 마지막에 추천된 전기경련 치료에 대해서는 학자들의 이견이 분분한데, 그야말로 어떤 방법도 실패했거나 악성 강직증과 구분이 잘 되지 않는 경우에 시도해볼 수 있다. Morcos 등[@morcos2019]이 집계한 15명의 사례에서는 11명이 전기경련 치료 후 증상이 호전되었다. 그러나 이후 강직증의 재발을 막기 위해 평균 18번의 전기경련이 필요했다는 것으로 보아 이중 다수는 강직증 환자였을 가능성이 있다.
[^09-04-6]: **Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e. V. (DGPPN)**: 독일 정신의학, 정신치료, 정신신체의학 협회
### 재투여
한번 NMS가 발생하면 다시 항정신병 약물을 사용하기 매우 부담스럽다. Wells 등[@wells1988]은 44명의 재시도 환자의 사례를 조사했는데, 이중 7명(16%)에서 NMS가 재발하였다. 보고에 따라 재발률은 13\~37% 정도로 들쑥날쑥하다. 이 정도의 재발률은 NMS가 적어도 면역기전에 의한 특이약물반응(idiosyncratic drug reactions)은 아니라는 것을 시사한다. 그러나 NMS 발생에 유전적 위험요인이 작용한다면, 항정신병 약물을 재투여했을 때 유사한 반응이 또 나타나리라고 예상할 수 있다.[@kawanishi2003] 재투여를 하기로 결정했다면, 적어도 NMS에서 회복되고 난 후 2주 정도는 기다렸다가 투여하는 것이 좋겠다.[@rosebush1989] 만약 NMS의 재발이 우려되는 경우에는 D~2~ 차단정도가 낮은 클로자핀, 퀘티아핀 등의 약물로 교체하는 것이 권장되며, 이것조차 여의치 않다면 전기경련 치료를 반복적으로 행할 수 밖에 없다. 장기지속형 주사제 사용 환자 중에서 NMS가 발생하는 경우는 극히 드물지만[@kane2019; @misawa2021], 그렇다고 NMS를 예방하기 위한 대안이 되기는 어렵다. 빈도가 아무리 낮다고 해도, 장기지속형 주사제와 연관된 NMS 증례 역시 꾸준히 보고되고 있다.[@langleydegroot2016; @netcheva2021]
## References {.unnumbered}